Тизабри (Tysabri)

Кем разработан?

Ирландской компанией Elan. В 2013 году права на тизабри были выкуплены американской компанией Biogen. В России распространяется компанией Янссен. Действующее вещество натализумаб.

Как препарат исследовался?

I фаза клинических исследований: результаты опубликованы в 1999 году группой Британский исследователей. https://n.neurology.org/content/53/3/466

В этом небольшом исследовании проводилось два введения натализумаба с разницей 4 недели 72 пациентам. Продемонстрировано двукратное уменьшение активных очагов в группе, получивших натализумаб по сравнению с группой плацебо.

II фаза клинических исследований: результаты опубликованы в 2003 году. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa020696

Исследование проведено на 213 пациентах, разделенных на три равные группы: плацебо, натализумаб 3 мг на 1 кг массы тела, натализумаб 6 мг на 1 кг массы тела. Вводился натализумаб каждые 4 недели на протяжении 6 месяцев (6 введений). Затем еще полгода проводилось наблюдение за пациентами. Выявлено значимое уменьшение количества активных очагов на МРТ (0,7 против 9.6 в группе плацебо), более того, 75% пациентов, получивших натализумаб, вообще не имели активных очагов на протяжении 6 месяцев лечения. Также в течение 6 месяцев количество обострений в группе, получавшей препарат, было в два раза ниже, чем в группе плацебо.

В то же время, через шесть месяцев после окончания лечения у пациентов, получавших ранее натализумаб, количество активных очагов и обострений восстановилось до уровня пациентов, получавших ранее плацебо.

III фаза клинических исследований AFFIRM: результаты опубликованы в 2006 году.

Исследование проведено на 942 пациентах. Две трети из них получали натализумаб в дозе 300 мг каждые четыре неделе в течение 116 недель (всего 30 введений). Результаты опубликованы в 2006 году.

Где разрешен к применению?

В США одобрен FDA 23 ноября 2004 года для лечения ремиттирующего типа течения рассеянного склероза.

Однако в 2005 году назначение препарата было прекращено в связи с описанием трех случаев развития PML – прогрессирующей мультифокальной лейкодистрофии с летальным исходом. Но после дальнейшего наблюдения за пациентами, ранее получившими тизабри, новых случаев PML зафиксировано не было, что позволило возобновить назначение препарата в США с 2006 года и одобрение в ЕС.

В ЕС одобрен EMA в июне 2006 года.

Разрешен в России с 2010 года.

Как работает тизабри?

Препарат представляет собой моноклональное антитело. Надо сказать, что это первый препарат из группы моноклональных антител, который был применен для лечения рассеянного склероза. Что такое моноклональное антитело? Это искусственное антитело, специально приготовленное для того, чтобы оказывать строго специфичное действие. Действительно, антитело связывается с одним и только одним белком, против которого оно, собственно, и разработано. Другие органы, в которых нет соответствующего белка антитело не затрагивает.

Тизабри – это моноклональное антитело против, так называемой, молекулы клеточной адгезии α4β1-интегрина и α4β7-интегрина. При связи с этой молекулой тизабри подавляет приклеивание клеток иммунной системы к сосудам и дальнейший их выход из сосудистого русла в очаг воспаления. Тем самым, препарат нарушает формирование очага воспаления в головном мозг (очага демиелинизации), предотвращая прогрессирование заболевания и возникновение обострений. Действительно, при запуске иммунного ответа эндотелиальные клетки (клетки, выстилающие просвет мелких сосудов) «направляют» белые клетки крови (лейкоциты) в зону начинающегося воспаления. Направить эндотелиальные клетки могут только одним путем: выставить на своей поверхности определенные и строго специфичные молекулы, которые напоминают крючки, за которые могут зацепиться лейкоциты. Лейкоцит цепляется за эти «крючки» своими якорями, которые находятся на его поверхности постоянно. Одним из основных таких якорей является молекула α4β1-интегрина (еще ее называют VLA-4), а его крючок, выставляемый эндотелиальными клетками на своей поверхности для привлечения лейкоцитов, именуется VCAM-1. Второй якорь именуется α4β7-интегрином (или LPAM-1), а крючок – MadCAM-1. Вообще-то таких якорей на лейкоцитах и соответствующих им крючков на эндотелиальных клетках множество, но перечисленные две пары одни из основных. Так вот, ученые придумали антитело, которое связывается преимущественно с компонентом α4 якорей лейкоцитов, тем самым блокируя захват ими своих крючков. Это приводит к резкому ослаблению прикрепления лейкоцитов в очагах развивающегося воспаления. В то же время, вы понимаете, что ослабляется не только аутоиммунное воспаление и предотвращается образование нового очага демиелинизации, но и снижается общий иммунный ответ. Поэтому тизабри относят к иммуносупрессивным препаратам, а в классификации ПИТРС – ко второй линии.

Как применяется?

Препарат вводится в дозе 300 мг (15 мл) внутривенно 1 раз в 4 недели. Разводится препарат на 100.0 физ. р-ра, капается около 60 минут, после окончания инфузии желательно промыть систему физ. раствором. Так как в году 52 недели, то в год выполняется 13 инфузий.

Препарат относится ко второй линии ПИТРС, т.е. назначается при неэффективности препаратов первой линии. Однако его можно назначить пациентам, ранее не получавшим лечения, у которых высокая активность заболевания: более 2-х обострений в год, несколько активных очагов демиелинизации на МРТ.

Какая эффективность препарата?

Основные терапевтические эффекты препарата по данным исследования AFFIRM (данные по пациентам, получавшим препарат в течение 2-х лет):

• Частота обострений за год (ARR) = 0,23
• Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием заболевания в течение 12 недель (CDP – 12 weeks) = 17%
• Среднее количество новых или увеличившихся ранее имевшихся очагов демиелинизации = 1,9
• Среднее количество активных очагов = 0,1

По сравнению с плацебо препарат снижает:

• на 42% риск прогрессирования заболевания (CDP – 12 weeks)
• на 68% частоту обострений (ARR)
• на 83% уменьшает количество новых или увеличившихся ранее имевшихся очагов на Т2-взвешенном изображении
• на 92% уменьшает количество копящих контраст (активных) очагов демиелинизации на Т1-взвешенном изображении

После исследования AFFIRM был введен термин NEDA: no evidence of disease activity (отсутствие признаков активности заболевания). https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70021-3

В 2009 группой исследователей ретроспективно проанализировано действие тизабри и впервые было доказано, что на фоне лечения возможно такое подавление активности заболевания, что у пациентов отсутствуют как клинические проявления, так и радиологические изменения рассеянного склероза. Доля пациентов с NEDA, получающих тизабри, составляет 37%.

Какие побочные эффекты?

Введение натализумаба антитела может вызвать, так называемые, инфузионные реакции: аллергичекую реакцию, головную боль, общую слабость. В целом инфузия препарата переносится хорошо.

Основным и самым грозным потенциальным побочным эффектом является прогрессирующая мультифокальная лейкодистрофия. Однако, в настоящее время разработана программа по упреждению возникновения данного заболевания у пациентов, получающих тизабри, он именуется план стратификации рисков. Итак, все пациенты, получавшие тизабри в рамках клинических исследований, а также новые пациенты, вводившие препарат после его регистрации были включены в наблюдательное исследование STRATA. В рамках этого исследования было зафиксировано четыре случая PML после 33, 34, 44 и 46 введения препарата (у двоих на третьем и у двоих на четвертом году введения). Из четверых пациентов трое ранее, до начала лечения тизабри, получали иммуносупрессивную терапию другими препаратами. Затем в течение нескольких лет зафиксировано уже 133 случая PML у пациентов, получивших в среднем более 26 инфузий препарата (после 2-х лет лечения). К 2017 году количество случаев PML у пациентов на тизабри перевалило за 700. Всего к 2017 году тизабри получает более 180 тыс. человек по всему миру.

PML вызывается вирусом JCV. В условиях нормально функционирующего иммунитета JC-вирус не вызывает инфекции, однако у пациентов с выраженным иммунодефицитом, особенно с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИД, JC-вирус начинает активно размножаться в глиальных клетках центральной нервной системы. Напомним, что к глиальным клеткам относят астроциты и олигодендроциты. Именно олигодендроциты образуют миелиновую оболочки и делают белое вещество головного мозга белым. Размножившийся JC-вирус начинает разрушать олигодендроциты. На МРТ это проявляется обширными зонами повреждения белого вещества головного мозга. Помимо ВИЧ-инфекции, к развитию PML может привести прием иммуносупрессирующих препаратов различных групп.

Дальнейший контроль риска развития PML проводился в рамках двух программ TOUCH в США и TYGRIS в ЕС. На основании этих программ выявлены основные факторы риска развития PML: наличие антител к JC-вирусу, прием иммуносупрессивных препаратов в прошлом, длительная терапия препаратом тизабри. В целом риск развития PML у пациентов, принимающих натализумаб в течение первых двух лет не превышает 0,1/1000. Следует уточнить, риск отличается от процента тем, что при расчете риска рассчитывается отношение заболевших к незаболевшим, а процент есть отношения заболевших к сумме заболевших и незаболевших. Таким образом, в течение первых двух лет лечения риск заболеть ПМЛ не превышает 1 случай на 10 000 человек, получивших 26 инфузий натализумаба. Если взять риск по всем пациентам, получающим тизабри, то он составляет 4,2/1000 и не повышается в течение последних двух лет. Это связано и с тем, что активно внедрен план управлением рисками. Такой план включает:

• измерение уровня антител к JC-вирусу в крови до начала лечения и с определенными интервалами в процессе терапии с правильной интерпретацией результатов
• регулярные осмотры специалистом по рассеянному склерозу,
• контроль изменений на МРТ

В МЦРС врачи имеют большой опыт применения тизабри. Мы обсуждаем с пациентом эффективность и безопасность терапии, соблюдаем план управления рисками по протоколу TOUCH и TYGRIS.

Записаться на консультацию