Анти-Б-клеточная терапия рассеянного склероза

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза подразделяются по механизму действия (как подразделяются ПИТРС). В соответствии с этой классификацией выделяют группу препаратов анти-B-клеточной терапии. Эти лекарственные средства представляют собой моноклональные антитела к CD20+ рецептору на поверхности зрелых B-лимфоцитов. Антитело – это белковая молекула, вырабатываемая иммунными клетками для борьбы с чужеродными микроорганизмами (бактериями) и другими вредными агентами. Антитело прикрепляется к бактерии, метит её, что впоследствии привлекает различные иммунные клетки. Для иммунных клеток появление антитела и его прикрепление является сигналом, однозначно указывающим, что то, к чему прикрепилось антитело, должно быть уничтожено. В процессе нашей жизни, особенно в детстве, мы встречаемся с различными бактериями, иммунная система создаёт антитела к ним, формируя иммунитет – устойчивость к этим микрорганизмам. Механизм образования антител был искусственно воспроизведён в лаборатории. Что позволило делать антитела к любым бактериям и другим агентам, в том числе и к клеткам человеческого организма. Механизм возникновения обострений рассеянного склероза включает цепь взаимосвязанных последовательных событий, приводящих в конечном счёте к проникновению иммунных клеток в головной и спинной мозг и образованию зон повреждения миелина – бляшек демиелинизации. Руководит этим процессом один из подтипов лимфоцитов – зрелые Б-клетки. Учёными установлено, что именно эти и только эти клетки несут на своей поверхности рецептор (белок), обозначаемый как CD20+. Искусственным образом в лаборатории было синтезировано антитело к CD20+, которое при попадании в человеческий организм находит CD20+, садится на него и метит Б-клетку, как будто она есть нечто чужеродное. Другие иммунные клетки, увидев антитело, должны по своему внутреннему закону уничтожить то, что это антитело пометило. Таким образом, происходит уничтожение зрелых Б-лимфоцитов своими собственными иммунными клетками. А гибель CD20+ клеток приводит к разрушению цепи событий, приводящих к появлению бляшек демиелинизации и новым обострениям.

В чем отличие окревуса, ивлизи и других препаратов анти-Б-клеточной терапии друг от друга?

Препараты анти-Б-клеточной терапии составляют целую группу, в которой насчитывается несколько средств, часть из них появилось раньше, часть позже. Во время разработки и исследования перед новыми лекарственными средствами ставились определённые цели, а в их структуру вносились изменения с учётом недостатков предыдущих препаратов. Ниже укажем список анти-Б-клеточных препаратов, зарегистрированных для терапии рассеянного склероза, по дате их регистрации, выхода на рынок.

• Окревус (окрелизумаб) – с мая 2017 г. в США и с октября 2017 г. в России;
• Бонспри (офатумумаб) – с 2020 г. в США для лечения РС, с 2023 г. в России для лечения РС;
• Бруимви (ублитуксимаб) – c 2022 г. в США для лечения РС;
• Ивлизи (дивозилимаб) – с 2023 г. в России для лечения РС.

Офатумумаб применятся также для лечения лейкозов с 2009 года. Эти препараты хоть и имеют одну и ту же точку приложения – рецептор (белок CD 20+) – на поверхности зрелого Б-лимфоцита, но по структуре отличаются друг от друга. Во-первых, антитела могут быть:

1. Химерными (ритуксимаб и убилитуксимаб), т.е. на 90% состоять из мышиного белка;
2. Гуманизированными (окрелизумаб и дивозилимаб), т.е. приблизительно на 90% человеческий белок и на 10% мышиный;
3. Человеческими (офатумумаб), т.е. состоящими полностью из белка человека.

Во-вторых, мы знаем, что антитело к CD20+ одним концом прикрепляется к зрелому Б-лимфоциту, но само по себе оно его не разрушает, а привлекает другие иммунные клетки и вещества, которые, прикрепляясь к его второму концу, разрушают Б-лимфоцит. Так вот, первые препараты (окрелизумаб и офатумумаб) привлекают клетки слабее, чем более современные (ублитуксимаб и дивозилимаб).  Последним в процессе создания была проведена процедура афукозилирования, увеличившая сродство антитела к другим иммунным клеткам – они стали сильнее и прочнее к нему прикрепляться. Кроме отличий по структуре, препараты анти-Б-клеточной терапии отличаются по способу введения:

• окрелизумаб, дивозилимаб и ублитуксимаб внутривенно 1 раз каждые 6 месяцев;
• офатумумаб подкожно ежемесячно (первый месяц 1 раз в неделю).

Несмотря на указанные различия, все препараты, относящиеся к группе анти-Б-клеточной терапии, имеют один механизм действия – уничтожение Б-клеток, что приводит к нарушению цепи событий, приводящих к обострению и новым демиелинизирующим бляшкам. В анализах крови у людей, получающих такой препарат, мы видим снижение уровня CD19+. В крови измеряются именно клетки, несущие CD19+, что обусловлено методом постановки анализа. Обычно после первой инфузии (или после 3-4 п/к инъекций препарата офатумумаба) возникает устойчивое снижение зрелых Б-лимфоцитов. А в самочувствии людей с рассеянным склерозом наступает устойчивая ремиссия. По данным клинических исследований и по результатам наблюдений от различных центров рассеянного склероза по всему миру устойчивая ремиссия наступает у подавляющего числа людей с ремиттирующим типом течения рассеянного склероза. И чем раньше был назначен препарат, тем быстрее развивается эффект и тем стабильнее чувствует себя человек с РС.

Побочные эффекты препаратов анти-Б-клеточной терапии

Побочные эффекты можно разделить на эффекты, возникающие непосредственно во время введения препарата, и возникающие через некоторое время после. Так называемые инфузионные реакции обычно носят лёгкий или умеренный характер: чаще всего это небольшое першение в горле, редко – лёгкое ощущение жара. Чаще инфузионные реакции развиваются у пациентов на ублитуксимабе, реже всего на дивозилимабе. Конечно, частота инфузионных реакций зависит от умения и знаний специалиста по рассеянному склерозу, который должен правильно провести премедикацию, контролировать скорость введения и учитывать другие факторы во время проведения лечения. Поэтому инфузии должны проводится только в специализированных центрах. После первой инфузии препарата, когда происходит перестройка иммунитета, возможна большая склонность к простудным явлениям (не путать с ОРВИ). Простудные явления чаще встречаются у ублитуксимаба, реже у окрелизумаба и дивозилимаба. Поэтому мы советуем не пить холодную воды, не есть мороженое и следить за сквозняками. После последующих инфузий такая склонность обычно проходит. Увеличения числа инфекций, онкологических заболеваний, других болезней не возникает. И это уже данные от многих тысяч пациентов, получивших препарат после завершения клинических исследований. Доля людей на анти-Б-клеточной терапии (окрелизумабе, офатумумабе), у которых развились какие-либо другие заболевания, включая онкологические, не превышает (а иногда ниже) доли людей с РС на другой терапии ПИТРС, а также доли в общей популяции. Таким образом, препараты анти-Б-клеточной терапии относятся к современным высокоэффективным и безопасным препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза. Назначение терапии, введение препарата и последующее наблюдение пациента должно осуществляться только в специализированном центре специалистом по рассеянному склерозу с большим стажем работы. Такой специализированной клиникой является Московский центр рассеянного склероза, а врачи МЦРС обладают всеми необходимыми навыками, знаниями и большим стажем ведения людей с РС на анти-Б-клеточной терапии.