Обзор экспериментальных и нетрадиционных методов лечения рассеянного склероза

Для начала попробуем разобраться в терминологии из-за большой путаницы в понятиях. Медицина исторически развивалась как знахарство, когда подходы в лечении базировались на наблюдении и опыте вперемешку с магическими ритуалами и поверьями. Это считалось «традиционной медициной» до появления доказательного подхода, когда традицией стали знания, полученные в результате наблюдений и экспериментов, построенных на основе статистики, чтобы отделить эффект лечебного воздействия от случайных изменений. Выделены уровни надежности данных, где самый высокий уровень доверия отведен мета-анализам крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. При этом мнение отдельного специалиста считается самым малодоказательным аргументом. Когда говорят об экспериментальных методах лечения, предполагается, что эти подходы находятся в процессе подтверждения их эффективности в рамках доказательной медицины.

Фундаментом современной медицины является философский подход, согласно которому люди поступают рационально в рамках единой научной картины мира.  Однако, на примере лечения рассеянного склероза (РС), можно наблюдать эрозию этой рациональности. Гипотезы построены на фактах, однако одни и те же факты можно интерпретировать по-разному. Люди, в т.ч. и учёные, и врачи, и чиновники системы здравоохранения, и сотрудники фарминдустрии, и обыватели поступают рационально в рамках своих интересов и своего видения картины мира. Например, можно ли считать двойные слепые плацебо-контролируемые исследования достоверными, если они проведены в другой стране? Что считать приоритетным в выборе ПИТРС: безопасность в отношении рисков ближайших инфекционных осложнений (например, выбор ПИТРС 1-й линии – глатирамера ацетата/интерферонов бета) или рисков инвалидизации из-за РС и осложнений, в т.ч. инфекционных, из-за этой инвалидизации (например, назначение высокоэффективных ПИТРС)? Как относиться к экспериментальным методам лечения, если они практикуются в течение полувека (терапия стволовыми клетками при РС)? Почему врачи должны проводить лечение препаратами в течение многих лет по той схеме, которая была утверждена на основании клинических исследований в течение всего 2х лет (касается большинства ПИТРС)? Нужно ли назначать ПИТРС сотням пациентов с неактивным течением РС, чтобы потенциально предотвратить обострение у одного-двух из них (например, люди в возрасте старше 50 лет без клинико-МРТ-активности РС)? Стоит ли проводить лечение препаратом, эффективность которого подтверждена дорогостоящими клиническими исследованиями, спонсируемыми фармкомпанией, или отдать предпочтение предположительно более дешевому и эффективному препарату, но с меньшей доказательной базой (например, диметилфумарат или ритуксимаб)?  Почему, при существующем разнообразии подходов в лечении РС в разных странах, не проанализировать уже готовые данные в рамках критериев эффективность-безопасность-стоимость и не выбрать оптимальный из них? Ответ на эти вопросы может быть очевиден, но не в рамках единой научной картины мира.

Когда пациент обращается к врачу, он ожидает, в первую очередь, облегчения симптомов. В ответ он, как правило, получает следующую информацию: «Вам нужно принимать это и это, т.к. клинические исследования показали, что это снижает риски того и того; пока вы будете это принимать, у вас будут такие-то побочные эффекты, и вам регулярно нужно будет проходить те и иные обследования». Поведение и врача, и пациента рационально, однако врач ориентируется на данные, касающиеся клинических исследований, оценивающих конкретные показатели (частота обострений РС, активность по данным МРТ), а пациент – на свое самочувствие на текущий момент. Кроме того, основываясь на доказательной медицине, можно получить совершенно противоположные рекомендации: «Ни в коем случае не допускайте воздействия прямых солнечных лучей, т.к. перегревание вызывает резкое ухудшение самочувствия при РС/ почаще бывайте на солнце, т.к. это способствует синтезу витамина Д3, дефицит которого вызывает нарушения в иммунной системе». Возникает очевидный вопрос: «Если официальная, «традиционная» медицина полна условностей и противоречий, а также построена на статистических моделях без учёта индивидуальных особенностей пациента, то, может быть, существует альтернативная стратегия, позволяющая добиться оптимального качества жизни конкретного человека?» Кроме того, существующее «традиционное» лечение РС далеко не всегда позволяет избежать прогрессирования болезни с нарастающей инвалидизацией, сопровождается побочными эффектами и рисками иммунодефицита. Человеческая психика устроена так, что нам не хочется регулярно совершать действия, чтобы не случилось что-то, но мы всегда охотно делаем то, что приносит удовольствие или облегчение страдания. Особенно это значимо, если метод связан с положительными ожиданиями, имеет ауру «сакрального знания», индивидуальности и исключительности. Поэтому всегда будет существовать «нетрадиционная» медицина, которая заполняет этот вакуум между желаниями пациента и условно рациональным подходом официальной медицины. Постараемся рассмотреть ряд экспериментальных и нетрадиционных методов лечения РС с разных углов зрения.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Термин «трансплантация стволовых клеток» не совсем корректен, однако мы не будем утомлять читателя нюансами клеточной биологии, скажем лишь, что в этом направлении в лечении РС применяются три разных технологии:

• трансплантация аутологичных (т.е. собственных) гемопоэтических стволовых клеток;
• трансплантация мезенхимальных стволовых клеток:

— аутологичных мезенхимальных стволовых клеток крови/жировой ткани/нейрогенных клеток обонятельной выстилки или

— аллогенных (т.е. чужих) клеток пуповинной крови;

• применение генно-модифицированных клеток, в частности Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-cell) – к стволовым клеткам они никакого отношения не имеют.

В этой статье мы опишем метод трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Суть метода ТГСК заключается в том, что, с помощью химиотерапии («режим кондиционирования») уничтожаются клетки иммунной системы, после чего проводится восстановление иммунитета с участием гемопоэтических стволовых клеток, полученных предварительно из крови пациента перед химиотерапией. На фоне сложившейся практики лечения РС с использованием т.н. «эскалационного подхода», а также низкой эффективности существующих ПИТРС в лечении прогрессирующих форм РС, ТГСК выглядит весьма привлекательно.

Напомним, при «эскалационном» подходе (в рамках Федеральной программы) лечение РС в подавляющем большинстве случаев начинают с ПИТРС 1-й линии – т.е. инъекционных препаратов (интерфероны бета и глатирамера ацетат (ГА)) или терифлуномид в таблетках. Глатирамера ацетат вводится в инъекциях ежедневно или 3 раза в неделю пожизненно, а препараты интерферонов – через день/3 раза в неделю/1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели, также пожизненно.  Типичными НЯ на ГА являются раздражения кожи, развитие липоатрофий кожи, эпизоды «панических атак». НЯ на интерфероны включают гриппоподобный синдром, иногда довольно выраженный, нередкое снижение лейкоцитов крови и реакцию со стороны печени (повышение уровня трансаминаз печени). Прием терифлуномида может вызывать ускоренное выпадение волос, реакцию со стороны печени, а также требует особого подхода к планированию беременности с учетом его потенциального токсического действия на плод (тератогенность).  Эти ПИТРС снижают частоту обострений РС в пределах 20-40% и замедляют нарастание инвалидизации примерно на 20%.

При первично прогрессирующем РС (ППРС), по сути, единственный ПИТРС – это окрелизумаб, который эффективен преимущественно у молодых пациентов с наличием «активных» очагов по данным МРТ (т.е. не совсем «классический» ППРС). При ВПРС – это либо окрелизумаб, который назначается только при «активном» варианте ВПРС («ВПРС с обострениями»), либо сипонимод. Эффективность окрелизумаба и сипонимода – снижение нарастания инвалидизации примерно 20%. При этом препараты подавляют иммунитет и требуют строгого выполнения обследований и регулярных наблюдений врача для контроля безопасности лечения.

Надо напомнить также, что существующие ПИТРС влияют только на определенные звенья иммунологических нарушений, что нередко бывает недостаточно, чтобы остановить иммунопатологический процесс в целом. Например, даже такой эффективный препарат как натализумаб, блокирующий доступ иммунных клеток в мозг, не корректирует сами эти иммунологические нарушения, поэтому, после отмены препарата, возможен «ребаунд» — эффект с возобновлением активности РС.

В отличие от такой «стандартной» схемы лечения РС, требующей пожизненного приема лекарств, ТГСК позволяет выполнить однократную «перезагрузку» иммунной системы с уничтожением значительного количества иммунных клеток-участников иммунопатологического процесса и дальнейшим восстановлением иммунитета при поддержке стволовых клеток уже по «новым» правилам, существенно снижающим риск повторного развития аналогичных атак. Лечение представляет собой всего одну процедуру ТГСК. По данным недавнего метаанализа 50 клинических исследований (1) в течение 5 лет после ТГСК у 83% пациентов не фиксировалось обострений и у 71% не было нарастания инвалидизации. Т.е. эффективность лечения сопоставима с высокоэффективными ПИТРС (окрелизумаб/натализумаб/алемтузумаб). Основные риски, связанные с потенциальной летальностью этой процедуры, существенно снизились с 3,6% до 2005 г. до 0,3% после 2005 г., что связано с оптимизацией протокола химиотерапии, высокой долей пациентов с ремиттирующим РС и менее высокими баллами по шкале инвалидизации EDSS. Несмотря на отдельные случаи описания положительного влияния ТГСК на течение прогрессирующего РС, эффективность этого метода лечения при неактивном прогрессирующем течении РС достоверно не подтверждена.

Процедура кондиционирования — собственно химиотерапевтического уничтожения иммунных клеток — вызывает множественные побочные эффекты (тошнота, рвота, диарея, поражение печени, почек, слабость, тяжелый иммунодефицит).  Восстановление критических характеристик иммунитета происходит в течение примерно месяца, однако адекватное восстановление иммунной системы идет довольно медленно, в течение примерно 2х лет, и, как правило, неполное. С этим также связаны потенциальные риски инфекционных и онкологических заболеваний в будущем, другие отсроченные эффекты токсического действия лекарств: повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, метаболический синдром, нарушения репродуктивной функции.

По опыту Московского центра рассеянного склероза, при агрессивном течении болезни, возможно быстрое купирование атак, в частности, с использованием химиопрепаратов, которые входят в комбинации режима кондиционирования ТГСК, но в гораздо более «щадящем» режиме, после чего назначение высокоэффективных ПИТРС, как правило, позволяет добиться стойкой ремиссии. В случае же «стандартного» течения РС, назначение высокоэффективных ПИТРС сразу вместо ПИТРС 1-й линии, также позволяет добиться стойкой ремиссии и предотвращает переход в прогрессирующее течение болезни. При этом, например, назначение анти-В-клеточной терапии, также вызывает эффект иммунореконституции (т.е. «перезагрузки») иммунной системы, что позволяет с течением времени существенно уменьшать дозы и увеличивать интервалы введения препаратов вплоть до полной отмены. Эффективность лечения сопоставима с ТГСК, но существенно лучше переносится и сохраняет высокий уроовень качества жизни. Применение анти-В-клеточной терапии не только не нарушает репродуктивную функцию, но, за счет достижения стойкой ремиссии, позволяет не беспокоиться по поводу рисков обострений во время планирования беременности, самой беременности и периода грудного вскармливания. Вопрос сопоставления эффективности и рисков анти-В-клеточной терапии и ТГСК в настоящее время активно изучается, проводится, по меньшей мере, 5 клинических исследований.

В 2025 г. Европейские организации (ECTRIMS и EBMT — European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis Focused Workshop и European Society for Blood and Marrow Transplantation Autoimmune Diseases) рекомендовали рассмотреть проведение ТГСК пациентам с высокоактивным РС при невозможности достижения ремиссии на фоне высокоэффективных ПИТРС, при этом в качестве терапии первой линии только при быстропрогрессирующем РС с плохим прогнозом в условиях клинических исследований или наблюдательной долгосрочной программы. Применение ТГСК у пациентов с прогрессирующим РС без признаков активности не рекомендовано.

1. Nabizadeh, V. Shaygannejad, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation outcomes in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of 50 studies. Mult Scler Relat Disord, 62 (2022), p. 103821