Нобелевская премия по медицине 2025 г.: значение для рассеянного склероза

Нобелевской премии по медицине и физио­логии за 2025 г. удостоились Mary Brunkow, Fred Ramsdell и Shimon Sakaguchi за исследования роли Т-клеток в регуляции иммунной системы.

Иммунная система защищает нас от враждебных бактерий, вирусов и других патогенов. У человека иммунная система самая совершенная в животном мире, ну и самая сложная. Без такой сложно устроенной защиты человек не смог бы адаптироваться в столь разных климатических зонах с уникальным набором микроорганизмов.

Иммунная система

Когда мы сдаем клинический анализ крови, то в бланке анализа имеются следующие показатели: эритроциты (красные кровяные тельца) и лейкоциты (белые кровяные тельца). Эритроциты отвечают за транспортировку кислорода и в иммунитете не участвуют, а вот лейкоциты – это и есть наша с вами защита. Далее смотрим в бланк анализа: нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофилы, лимфоциты. Это подгруппы лейкоцитов, как в армии – рода войск. Среди них наиболее важными являются нейтрофилы и лимфоциты. Нейтрофилы вместе с моноцитами отвечают за так называемый врожденный иммунитет: этот иммунитет формировался тысячи лет, прошел естественный отбор, передается из поколения в поколение. Он является основной защитой при встрече с бактериями или другими патогенами: если он не работает, то человек сразу погибнет. Врожденный иммунитет в целом сходен у человека и различных видов животных.

Лимфоциты ответственны за другой тип иммунитета – за приобретенный (или адаптивный). Приобретенный иммунитет формируется уже при жизни человека, он как бы тонко настраивает систему защиты на тот спектр бактерий и вирусов, с которыми человек вынужден сосуществовать в окружающей среде. При рождении нам даны только заготовки такого иммунитета: из них наш организм как искусный мастер вытачивает оружие, предназначенное для борьбы со встречающимися инфекциями.

Лимфоциты тоже неоднородны, в них выделяют два основных типа: Т- и Б-клетки. Сами Т- и Б-клетки тоже неоднородны и тоже подразделяются на подтипы. Так вот Нобелевскую премию в 2025 г. присудили ученым, обнаружившим и описавшим свойства одного из подтипа Т-клеток: Т-регуляторных лимфоцитов, Treg или на научном сленге – «Т-регов».

Как работают Т-клетки?

Т-клетки являются частью адаптивного иммунитета, они ответственны за способность иммунной системы обучаться и реагировать на конкретные инфекционные агенты: бактерии, вирусы, грибы или простейшие, а также защищать нас от онкологических заболеваний. Как только выявляется чужой белок, бактерия, клетка и т.д. иммунная система выделяет из этого патогена какую-то часть (антиген) – кусок клеточной стенки, белковую молекулу и т.п. Затем этот антиген поглощается антигенпрезентирующими клетками: макрофагами или Б-клетками. После внутриклеточной обработки антиген представляется в сочетании со специфическими белками в виде сложно комплекса на поверхности макрофага или Б-клетки. Только после такой презентации иммунная система сможет выработать против антигена защиту.

Когда белковые комплексы появляются на поверхностях макрофагов и Б-клеток, к ним подходят Т-клетки и своими рецепторами распознают чужеродный антиген. Но как это происходит? Как можно распознать чужеродный антиген, если раньше Т-лимфоцит с ним не встречался?! Оказалось, что рецепторы на лимфоците могут изменяться. Происходит очень сложный механизм структурной подгонки рецептора к антигену. Представьте, что у вас есть замок – это антиген, грубо говоря небольшой кусочек бактерии и вируса. И у вас есть заготовка ключа – неадаптированный к этому антигену Т-клеточный рецептор. Антигенпрезентирующая клетка настолько умела, что умудряется вывернуть замок наизнанку и представить его «внутрянку» Т-лимфоциту.  Т-лимфоцит включает внутренние механизмы на уровне ДНК, комбинирует гены, определяющие фрагменты Т-клеточного рецептора, и быстренько подгоняет свой Т-клеточный рецептор к антигену (делает из заготовки настоящий ключ). После завершения процесс Т-лимфоциты отходит и уже никогда не меняет своего Т-клеточного рецептора – ведь он подходит к антигену как ключ к замку: таким способом Т-лимфоцит «открывает», «вскрывает» стенку вражеской клетки (бактерии, вируса, онкологической клетки) и разрушает ее.

Возможны ли ошибки в распознавании свой-чужой и как этого избежать?

Поскольку комбинация генов может приводить к образованию ТКР, которые будут активироваться в ответ на собственные антигены, необходимы механизмы, позволяющие исключить опасность атаки против своих – то есть формирование иммунологической толерантности против собственных антигенов, проще говоря механизм распознавания «свой-чужой».

Ранее был хорошо изучен один из таких механизмов толерантности, связанный с тимусом – вилочковой железой. Эта железа присутствует у детей в грудной клетке над сердцем и к взрослому возрасту постепенно атрофируется. В этой железе происходит презентация уже собственных антигенов организма Т-клеткам и «выбраковка» тех из них, которые с ними связываются. То есть Т-клетки сформировали Т-клеточный рецептор и должны уйти в кровоток искать вражеский антиген. Но перед этим они должны пройти отсев: если их ключик (Т-клеточный рецептор) не дай бог распознает (вскроет) здоровую клетку собственного организма, то такой Т-лимфоцит подвергается уничтожению. Этот процесс называется «центральной иммунологической толерантностью».

Периферическая иммунологическая толерантность

Механизм контроля «свой-чужой» не исчерпывается центральной иммунологической толерантностью. В нашем организме предусмотрен второй уровень проверки Т-клеточных рецепторов, даже если Т-лимфоциты прошли проверку в тимусе. И вот за такую «периферическую иммунологическую толерантность» отвечают Т-регуляторные клетки. Если Т-лимфоцит все-таки распознал свой собственный нормальный белок или другой антиген своего собственного организма, то Т-регуляторные клетки быстро выбрасывают специальные вещества, которые подавляют, обездвиживают такой неправильный лимфоцит, а затем включают в нем, в этом неправильном лимфоците механизм самоуничтожения.

В 80-х годах японский ученый Sakaguchi удалял тимус у новорожденных мышей (выключал механизм центральной иммунологической толерантности), после чего у них спонтанно развивались аутоиммунные заболевания. Он обнаружил, что болезнь можно предотвратить, если ввести Т-клетки от здоровых мышей. Таким образом, стало очевидно, что сами Т-клетки (CD4+ клетки) способны регулировать иммунный ответ. Впоследствии исследования ученого показали, что эти свойства присущи не всем, а только специфическим популяциям Т-клеток, несущим маркер CD25, а именно, Т-регуляторным клеткам. По научному они именуются так: CD4+CD25+ Т-хелперные регуляторные клетки и CD8+CD25+ Т-киллерные регуляторные клетки.  У генетически модифицированных мышей, с отсутствием маркера CD25, развивались различные аутоиммунные заболевания.  Но что такое Т-регуляторные клетки и как Т-клетки превращаются в них? – оставалось непонятным.

Mary Brunkow и Fred Ramsdell, также ставшие лауреатами Нобелевской премии, вместе с коллегами, обнаружили белок Foxp3, который запускает превращение Т-клеток в регуляторные. Это фактор транскрипции – т.е. белок, который связывается с ДНК и изменяет экспрессию генов, в частности, белка CD25. Ученые вывели линию мышей, у которых отсутствовал этот белок. Мыши погибали через 2-4 недели после рождения от т.н. «цинготной» болезни – тяжелой формы аутоиммунного заболевания. Ген, кодирующий белок Foxp3, находится на Х-хромосоме, и болезнь чаще развивалась у самцов, т.к. у них имелась только одна Х-хромосома с отсутствующим геном. Высокий уровень экспрессии этого гена обнаружен у здоровых животных в тимусе и селезенке. Введение гена Foxp3 в яйцеклетку позволило предотвратить развитие цинготной болезни, что подтвердило функциональное значение этого гена в предотвращении аутоиммунного заболевания.

У человека также имеется этот ген, и его мутация вызывает тяжелое аутоиммунное заболевание (человеческий Х-сцепленный сахарный диабет, энтеропатия и эндокринологический синдром), обычно вызывающее летальный исход в младенчестве, а также ряд других редких аутоиммунных заболеваний.

Впоследствии Sakaguchi вводил ген Foxp3 в Т-клетки, что вызывало изменения свойств этих клеток, аналогичное естественному образованию Т-регуляторных клеток. Таким образом, круг замкнулся: удалось доказать не только наличие определенного типа Т-клеток Treg, но и открыть механизм их появления, формирования из пула Т-клеток. Более того, дальнейшие исследования клеточной биологии показали, что Т-регуляторные лимфоциты уже сами связываются с антиген-презентирующими клетками, что приводит к синтезу ряда веществ, «тормозящих» иммунный ответ. То есть они как бы сдерживают активность иммунитета, чтобы он во время борьбы с чужеродными агентами не повредил собственный организм.

Так за что же дали Нобелевку?!

Итак, Shimon Sakaguchi нашел среди Т-клеток особый подтип: Т-регуляторные клетки. Также он показал, что они выполняют функцию периферической иммунологической толерантности – выбраковывают плохие Т-клетки, которые способны распознать свои органы как чужеродные. И, наконец он продемонстрировал, что Тreg не только выбраковывают плохие Т-клетки, но и в целом влияют на иммунный ответ, чтобы он держался в рамках именно ответа на вредоносный антиген и не повреждал свои органы и ткани.

Mary Brunkow, Fred Ramsdell вскрыли механизм с помощью которого из общей популяции Т-клеток образуются именно Тreg. Этот механизм зависит от выработки белка Foxp3.

А как же это касается людей с рассеянным склерозом?

Конечно напрямую, ведь если возникает сбой в работе Treg, то могут развиваться аутоиммунные заболевания. Нарушается точность периферической иммунологической толерантности, начинают появляться Т-клетки, имеющие на своей поверхности Т-клеточный рецептор, распознающий свой собственный организм. При рассеянном склерозе начинается распознавание миелина. как чужеродного белка. А раз так, то происходит повреждение своей собственной иммунной системой своего собственного головного и спинного мозга.

Помимо рассеянного склероза, нарушения Т-регуляторных клеток обнаружены при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, волчанка, ревматоидный артрит, псориаз. Т-регуляторные клетки используются для профилактики аутоиммунных реакции при лечении гематологических заболеваний, в трансплантологии. Лигандом рецептора CD25 является интерлейкин-2, который считается иммуностимулятором. Его используют в иммунотерапии онкологических заболеваний, а также в качестве биомаркера иммунного ответа на вакцины, в клинических исследованиях препаратов для лечения аутоиммунных болезни кожи.

В целом, это открытие способствовало существенному продвижению наших знаний, касающихся регуляции иммунного ответа и, следовательно, разработке методов лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, рассеянного склероза. Есть точка зрения, что рассеянный склероз развивается именно из-за нарушения механизмов периферической иммунологической толерантности, а значит потенциально можно исправить такое нарушение, что приведет к подавлению заболевания, снижению его активности или, кто знает, к излечению.