Препараты для восстановления миелина при РС

Рассеянный склероз (РС) относят к демиелинизирующим заболеваниям – т.е. в основе РС лежит иммунная атака против миелиновой оболочки проводящих путей центральной нервной системы (ЦНС). Восстановление миелина происходит не эффективно, что является важным фактором нарастания инвалидизации при этой болезни. Неплохо изучены механизмы, почему миелиновая оболочка недостаточно регенерирует, и исследования на моделях на животных показали, что можно существенно усилить рост миелина. Это положительно отражалось на функциональном восстановлении животных, но почему-то «не работало» у людей с РС. Так, в 2020 г. неудачей завершились клинические исследования препарата опицинумаб – моноклональных антител к белку LINGO-1, подавляющему рост миелина. В ноябре 2025 г. завершилось клиническое исследование фазы II препарата PIPE-307 (VISTA) при РС. Мы ранее описывали свойства PIPE-307 и проводили анализ его исследований. Препарат не показал статистически значимого улучшения по сравнению с плацебо, что привело к прекращению его разработки для лечения РС.

Постараемся проанализировать причины неудач с учётом опубликованных данных исследований и нашего клинического опыта. При обострениях РС назначение гормональной пульс-терапии позволяет в большинстве случаев быстро (в течение нескольких дней) нивелировать часть неврологических нарушений. Вероятно, основная часть этого эффекта, по крайней мере, в начале лечения, обусловлена стиханием активного воспаления. Далее следует процесс быстрого восстановления миелиновой оболочки. При исследовании зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) в острую стадию оптического неврита наблюдается существенное замедление и падение амплитуды сигнала (пика Р100). На фоне лечения отмечается быстрое восстановление амплитуды и, примерно в течение 3х месяцев, растёт скорость проведения сигналов в мозге (снижается латентность пика Р100). Далее динамика восстановления очень медленная: латентности ЗВП практически не меняются годами. При этом жалобы пациента на проблемы со зрением коррелируют не столько со снижением скоростей проведения сигналов в мозге (латентностью Р100), сколько с падением амплитуды сигнала. То есть симптомы нарушения зрения обусловлены преимущественно аксональным повреждением, чем демиелинизацией. Спустя некоторое время повреждение аксонов отражается на состоянии глазного дна: окулист видит признаки частичной атрофии зрительного нерва, а оптическая когерентная томография показывает уменьшение толщины сетчатки. При этом признаки атрофии зрительного нерва могут медленно нарастать в отсутствие изменений скоростей проведения сигнала в мозге (латентности пика Р100). Особенно часто это наблюдается при существенном замедлении сигнала (больших латентностях пика Р100). Т.е. существенное повреждение миелиновой оболочки запускает процесс медленной дегенерации аксонов, атрофии зрительного нерва и снижение зрения. Эта медленная гибель аксонов плохо поддается лечению. Ключевое значение в прогнозе оптического неврита имеет степень первичного повреждения миелиновой оболочки и скорость её восстановления в первые 3 месяца. Вероятно, то же самое относится и ко всем другим проводящим путям ЦНС. Это значит, что прогрессирование симптомов РС преимущественно связано с медленной гибелью аксонов после первичного серьезного повреждения миелиновой оболочки и недостаточно эффективного её восстановления в ранние сроки после обострения. При этом само по себе наличие очагов демиелинизации и снижение скоростей проведения в меньшей степени отражается на функции – т.е. неврологическом дефиците и инвалидизации. Нередко мы наблюдаем пациентов с многочисленными очагами в головном, спинном мозге и зрительных нервах, со снижением скоростей проведения сигналов по проводящим путям и при этом практически с отсутствием неврологического дефицита. С другой стороны, наличие даже одного крупного очага в спинном мозге на грудном уровне нередко приводит к медленно нарастающей слабости в ногах и нарушению функции тазовых органов. Множественное негрубое повреждение миелиновой оболочки функционально, как правило, гораздо лучше, чем ограниченное, но значительное повреждение каких-то определенных проводящих путей.  Исходя из этих соображений проясняется оптимальная стратегия лечения рассеянного склероза: максимально эффективное воздействие на иммунную систему в активную фазу течения РС (т.е. назначение эффективных ПИТРС), чтобы предотвратить серьезное демиелинизирующее повреждение проводящих путей. Если же случилось обострение – быстрое купирование воспаления и максимально эффективная стимуляция восстановления миелиновой оболочки, реабилитационные мероприятия – оптимально в течение 3х месяцев после обострения. Далее – преимущественно симптоматическое лечение и физическая активность для поддержания жизнеспособности аксонов. Клинический опыт показывает, что в позднюю стадию после обострения РС вряд ли достижима эффективная ремиелинизация, а еще менее вероятно, что это может значимо повлиять на дегенерацию аксонов, и тем более, восстановить проводящие пути.

Теперь посмотрим, насколько эта концепция соответствует практике доклинических и клинических исследований препаратов опицинумаб и PIPE-307. К сожалению, данных по доклиническим исследованиям опицинумаба нам найти не удалось. Однако по PIPE-307 они имеются в открытом доступе.

PIPE-307 вводили мышам сразу с момента индукции аутоиммунного энцефаломиелита и продолжали вводить в течение 30 дней. Показано, что препарат хорошо проникал в мозг. Это приводило к более эффективной ремиелинизации и существенно лучшему восстановлению животных. Однако в клинические исследования PIPE-307 включали пациентов с отсутствием обострения и терапии кортикостероидами в течение минимум 6 месяцев, при этом оптический неврит в течение 9 месяцев был критерием исключения. В клинические исследования опицинумаба включали пациентов, перенесших обострение в течение последних 24 месяцев, т.е., вероятнее всего, пациентов с недавним обострением (до 3х месяцев) было меньшинство. Кроме того, опицинумаб – это антитела, которые очень плохо проникают в мозг. Поэтому в исследованиях этого препарата вообще не известно, удалось ли доставить эти антитела в мозг в количестве, достаточном, чтобы как-либо повлиять на активность белка LINGO-1?

Таким образом, доклинические исследования и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что ремиелинизация, в основном, происходит в ранние сроки после обострения и именно в этот период стимуляция восстановления миелина демонстрирует эффективность. При этом очевидно, что препарат должен хорошо проникать в мозг. В научной литературе обсуждают различные аспекты неуспешности клинических исследований, в основном речь идёт о недостаточно адекватном выборе методов оценки эффекта. Однако вряд ли стоит углубляться в детали верификации эффекта лечения, если ключевой вопрос состоит во взгляде на саму патофизиологию процесса, т.е., в первую очередь, на сроки стимуляции восстановления миелина после обострения РС и целесообразности такой стимуляции в позднюю стадию.

Анонсировано новое средство для восстановления миелина – Lucid MS. Это небольшая молекула, способная проникать в мозг и взаимодействовать с ферментом, который воздействует на состояние белков миелиновой оболочки (аргинин-деиминаза-2, превращает аминокислоту аргинин в белках миелиновой оболочки в цитруллин, что влияет на связывание белков с липидами миелина, а следовательно, на целостность миелина). Оказалось, что при РС цитруллинирование белков существенно выше, чем у здоровых людей (45% против 20%, соответственно), что влияет на целостность миелина. Идея заключается в том, чтобы снизить цитруллинирование белков и таким образом «вернуть» параметры связывания белков с липидами в миелиновой оболочке к норме. Препарат вызывает существенное улучшение функций при использовании на ранних стадиях экспериментального энцефаломиелита у мышей. Исследования 1 фазы у здоровых добровольцев показали, что прием препарата в таблетках хорошо переносится и хорошо проникает в мозг. Планируются исследования 2 фазы. Будем наблюдать..