PIPE-307 – потенциальное средство для восстановление миелина

Рассеянный склероз относится к группе демиелинизирующих заболеваний. То есть в основе рассеянного склероза лежит именно повреждение миелина. Конечно, помимо миелина страдают и сами нейроны (нервные клетки), и их отростки (аксоны), и другие клетки головного мозга. Но все же самым важным звеном развития рассеянного склероза является повреждение миелина.

Миелин – это комплекс белков, входящих в оболочку аксонов – отростков нервных клеток. С помощью таких отростков нервные клетки общаются друг с другом, передают информацию, формируют нервные круги и сети. Без миелиновой оболочки такое общение нарушается: информация начинает доходить от одного нейрона к другому в искаженном виде. А у человека при наличии повреждения миелина возникают нарушения: затруднения в движении, изменения чувствительности, зрения, координации.

Миелин образуется не сам по себе, а с помощью специальных клеток – олигодендроцитов. Именно олигодендроциты вырабатывают миелин, стенка олигодендроцита превращается в длинное тонкое полотно, обматывающие аксон несколько раз. Именно такая обмотка и образует оболочку отростка нервной клетки, а основным белковым компонентом становится миелин.

Раз миелин повреждается при рассеянном склерозе, то возможно создание лекарственных средств, стимулирующих восстановление миелина. ну и как уже нетрудно догадаться, существуют два потенциальных пути такой стимуляции. Во-первых, можно воздействовать на сохранившиеся олигодендроциты, чтобы они разрослись побольше и увеличили площадь участка аксона, за укрытие которого они отвечают, как бы взяли на себя функцию погибших олигодендроцитов.

Во-вторых, в головном мозге существуют так называемые клетки-предшественники олигодендроцитов. Эти клетки находится в спящем состоянии, и, если удается их простимулировать, то они начинают развиваться в зрелые олигодендроциты и, тем самым, восполняют популяцию клеток в зоне демиелинизирующей бляшки.

Клетки-предшественники олигодендроцитов потенциально всегда готовы развиваться (дифференцироваться) и образовывать миелиновую оболочку. Но в головном мозге имеются механизмы сдерживания такой дифференцировки: вырабатываются специальные вещества, блокирующие развитие зрелых олигодендроцитов из клеток предшественников. Когда требуется, головной мозг снимает блокировку, и клетки начинают развиваться. К одному из таких веществ относится ацетилхолин, который связывается со специальным рецептором M1R на клетках-предшественниках и подавляет их дифференцировку.

При рассеянном склерозе происходит повреждение миелина (демиелинизация). Казалось бы мозг должен снимать блокировку для появления новых олигодендроцитов, чтобы они восстановили утраченный миелин, запустили процесс ремиелинизации. Однако в самой демиелинизирующей бляшке присутствуют клетки иммунной системы, вырабатывающие ацетилхолин, что препятствует дифференцировке клеток-предшественников в зрелые олигодендроциты.

Тогда ученые создали молекулу PIPE-307, которая проникает в головной и спинной мозг, связывается с рецептором M1R, но не вызывает подавление дифференцировки, в отличие от ацетилхолина. PIPE-307 занимает (блокирует) все рецепторы на клетках предшественниках, что приводит к снятию подавляющего действия ацетилхолина и стимуляции превращения клеток-предшественников олигодендроцитов в зрелые олигодендроциты.

Результаты экспериментов на животных

Для изучения эффекта PIPE-307 была выбрана модель MOG-ассоциированного острого рассеянного энцефаломиелита (МОГ-ОЭМ) на мышах. В этой модели мыши иммунизируются антителами к МОГ, что вызывает повреждение миелина в спинном мозге и зрительных нервах. Далее мыши с МОГ-ОРЭМ были разделены на три группы:

I группа не получала лечения,

II группа получала PIPE-307 в дозе 3 мг/кг массы тела

III группа в дозе 30 мг/кг массы тела.

В норме у здоровых мышей доля миелиновых волокон в спинном мозге составляет 86,9%. В эксперименте были получены следующие результаты. Доля миелинизированных волокон в спинном мозге составила:

I группа 63,6%.

II группа 78,1%

III группа 80,2%

Мы видим, что доля миелиновых волокон в спинном мозге у пролеченных PIPE-307 животных увеличилась на 14,5% (доза препарата 3 мг/кг) и на 16,6% (доза препарата 30 мг/кг) по сравнению с нелечеными.

Сходные результаты были получены при исследовании эффекта PIPE-307 на зрительный нерв. Доля миелинизированных волокон в зрительном нерве составила:

I группа 61,5%.

II группа 76,8%

III группа 81,7%

Мы видим, что доля миелиновых волокон в зрительном нерве у пролеченных PIPE-307 животных увеличилась на 15,3% (доза препарата 3 мг/кг) и на 20,2% (доза препарата 30 мг/кг) по сравнению с нелечеными.

Клинические исследования

Первая фаза клинического исследования PIPE-307 была проведена в одном медицинском центре в Австралии на 70 добровольцах. Была продемонстрирована достаточная переносимость препарата, его биодоступность (сколько из принятого препарата в итоге оказывается в крови после прохождения желудочно-кишечного тракта) и определена фармакокинетика: распределение препарата и выведение его из организма.

После первой фазы в ноябре 2023 года стартовала 2-я фаза клинического исследования. Окончание запланировано на август 2025 г., однако пока не опубликованы его результаты. Исследование проводилось на базе нескольких медицинских центров США, в нем приняло участие 168 человек с ремиттирующим рассеянным склерозом. Люди должны были быть стабильными (без обострений) в течение как минимум 6 мес. до начала приема препарата. Также длительность заболевания не должна была превышать 10 лет.

Участники исследования были разделены на три группы: две группы принимали различные дозы препарата и третья группа контроля, в которой люди получали пустой препарат (плацебо). Длительность приема PIPE-307 составила 6 мес.

Основная цель второй фазы клинического исследования оценка побочных эффектов PIPE-307. Кроме того, будет определена ориентировочная эффективность по изменениию остроты зрения при низком контрасте. Также будет проводится оценка познавательных функций с помощью специальных тестов и изменения на МРТ (оценка миелинизации и активности РС).

Мы будем с нетерпением ожидать публикации результатов 2-й фазы клинического исследования и обязательно поделимся с вами нашей оценкой этих результатов.

1. Michael M Poon, Kym I Lorrain, Karin J Stebbins et al. Targeting the muscarinic M1 receptor with a selective, brain-penetrant antagonist to promote remyelination in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2024 Aug 6;121(32)
2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06083753?cond=Multiple%20Sclerosis&term=pipe%20307&rank=1
3. https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/169310/phase-i-study-positive-results-pipe-307-treatment-ms/